近日，南京农业大学动物科技学院消化道微生物研究室朱伟云教授团队在期刊《Advanced Science》在线发表了题为 “Breed-driven microbiome heterogeneity regulates intestinal stem cell proliferation via Lactobacillus-lactate-GPR81 signaling”的研究论文，阐明了猪种间肠道微生物组异质性调控肠道上皮功能品种差异的关键机制。

肠道干细胞（Intestinal stem cell, ISC）增殖和分化的平衡在肠道上皮细胞更新中扮演着重要角色。肠道微生物组与肠道上皮细胞密切互动，涉及免疫如模式识别受体（Toll样受体【Toll-like receptors，TLRs】和NOD样受体【Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLRs】和代谢如肠道微生物代谢产物（包括乳酸和吲哚代谢产物）等多种机制，确保了肠道微生物组与ISC功能之间的紧密联系。此外，膳食营养素（宏量营养素【蛋白质、碳水化合物和脂质】和微量营养素【维生素和矿物质】）能够调节肠道微生物的组成和功能，以及宿主-肠道微生物组互作，从而影响ISC命运。因此，阐明调控ISC稳态的宿主-肠道微生物组互作机制，对研究如何促进肠道健康至关重要。

图1：调控ISC命运的重要信号通路

图2：肠道微生物关键代谢产物对ISC的影响以及调控肠道稳态的途径

猪的消化生理结构与人类相似，而空肠作为猪小肠中营养物质消化和吸收的关键部位，其隐窝结构、ISC功能及其与肠道微生物相互作用的信号通路尚未阐明。遗传因素对塑造哺乳动物表型和肠道微生物的结构及功能起着重要作用，不同品种猪的肠道微生物组和屏障功能存在差异。研究团队前期研究使用肥胖型梅山猪和瘦型约克夏猪发现，品种显著影响肠道食糜和粪便微生物的组成。然而，猪种间肠道微生物组的异质性如何影响肠道上皮功能的品种差异还不清楚。

该研究利用遗传上存在显著差异的猪品种（肥胖型梅山猪和瘦型约克夏猪），揭示了猪种间空肠微生物组成和功能的差异。研究发现，梅山猪空肠中富集了更多活跃的Lactobacillus，尤其是优势的嗜淀粉乳杆菌（L. amylovorus）。L. amylovorus主导的种间微生物差异与肠上皮功能差异相一致，表现为与约克夏猪相比，梅山猪空肠中乳酸受体GPR81高表达，ISC增殖能力和促增殖信号通路Wnt/β-catenin的转录活性更强。通过本实验室建立的猪空肠类器官模型，该研究进一步揭示了L. amylovorus及其代谢产物乳酸促进猪肠道类器官增殖的具体机制：L. amylovorus和乳酸通过GPR81依赖的方式激活Wnt/β-catenin信号通路，从而促进ISC介导的肠上皮增殖，而热灭活的L. amylovorus则未能引起这些变化。以上结果首次揭示了L. amylovorus通过乳酸-GPR81-Wnt/β-catenin轴调节空肠干细胞功能，这一关键机制介导了猪种间肠道微生物组异质性以及ISC功能的差异。该研究强调了肠道微生物组与ISC互作在遗传因素影响肠道上皮功能中的重要性，为深入理解肠道微生物组如何调控肠道稳态提供新见解。

图3：品种驱动的肠道微生物异质性调控ISC功能的模式图

今年5月，该团队在期刊《Gut Microbes》在线发表了题为“Host-microbiota interaction in intestinal stem cell homeostasis”的综述论文。

南京农业大学为第一署名单位，消化道微生物研究室博士生吴海琴为第一作者，朱伟云教授为通讯作者，余凯凡副教授，新西兰农业研究中心（AgResearch）慕春龙研究员以及芝加哥大学外科系沈乐副教授参与并指导了该工作，博士生李轩和范文禄参与了该研究。该研究得到了国家重点研发计划（2022YFD1300402）和国家自然科学基金项目（32030104）的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202400058；https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2353399