南京农业大学动物医学院病原微生物致病机制及免疫团队在范红结教授带领下，长期致力于猪链球菌病病原致中枢神经系统感染机制研究。近日，美国科学院院刊（PNAS）刊发了该团队题为“Membrane vesicle delivery of a streptococcal M protein disrupts the blood-brain barrier by inducing autophagic endothelial cell death”的研究论文，揭示了兽疫链球菌表面M蛋白（SzM）经细菌膜囊泡递送进入脑微血管内皮细胞，引起自噬依赖性细胞死亡，破坏血脑屏障的机制。

兽疫链球菌（Streptococcus equi ssp zooepidemicus, SEZ）是引起猪链球菌病的重要病原之一，也是一种重要的人兽共患病原菌。突破血脑屏障感染宿主中枢神经系统是SEZ的重要致病特征，常导致宿主急性死亡，具有发病急，死亡率高和预后不良的特点。解析SEZ中枢神经系统感染机制，不仅可为防控该病的药物开发提供靶标，也为制定有效防控策略提供依据。SzM蛋白是公认的SEZ表面毒力因子，通过LPXTG基序锚定在细菌细胞膜上。本研究首次揭示SzM蛋白在细菌膜囊泡中具有较高的丰度，可经膜囊泡释放到环境中发挥致病作用。经膜囊泡释放的SzM蛋白可被递送入宿主脑微血管内皮细胞，与胞内PTEN分子发生互作。以上互作通过抑制PTEN泛素化引起该分子水平升高，过度激活自噬通路，导致细胞出现自噬依赖性死亡，继而破坏宿主血脑屏障完整性，帮助细菌完成中枢神经系统感染。本研究提出，开发抑制细菌SzM蛋白活性的药物或控制SEZ感染时机体PTEN水平是降低SEZ引起中枢神经系统感染风险的有效方式，为控制SEZ感染提供了重要的可行性方案。

SzM蛋白经细菌膜囊泡递送破坏血脑屏障机制示意图

南京农业大学动物医学院为该论文第一完成单位，博士研究生潘飞为第一作者，马喆教授为通讯作者。哈佛大学医学院Matthew K. Waldor教授和团队首席范红结教授在研究过程中给予了重要指导。相关前期研究工作已发表在mBio和PLOS Pathogens等微生物学领域权威刊物，本研究是对前期研究工作的补充和延续。该项研究得到国家重点研发计划（2021YFD1800800，2021YFD1800404）和国家自然科学基金（32273009, 31973004）等项目的资助。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2219435120