前沿 | 动物医学院宋素泉教授团队揭示雌激素受体参与肠道炎症调节的新机制

2022-10-13 来源:动物医学院 作者:动物医学院 图片:

目前,肠道炎症已成为困扰兽医临床的难题与挑战。北京时间10月12日,南京农业大学动物医学院宋素泉教授团队在国际权威学术期刊《细胞报告》上发表题为“Estrogen Receptor β Activation Inhibits Colitis by Promoting NLRP6-Mediated Autophagy”的研究论文。

先天模式识别受体是抵御外来物质入侵的第一道防线,其中NOD样受体可形成炎性小体介导炎性细胞因子的成熟和释放。NLRP6是在肠道上皮细胞中高表达的一种NOD样模式识别受体,除了参与抗感染的免疫调节外,还参与上皮细胞抗菌肽以及粘液的产生,在维持肠道健康过程中具有重要作用。作为一个比较特殊的NOD样受体,NLRP6的调控因子是国际研究的热点,但是大部分研究集中于NLRP6的微生物调控因子,对于其非微生物调控因子尚无揭示。

该研究首先发现了ERβ和NLRP6二者之间的调控关系,并进一步证明ERβ可与Nlrp6基因启动子区域结合直接激活Nlrp6基因表达。此外ERβ还可与NLRP6的NBD结构域相互作用,促进NLRP6炎性小体组装。为了进一步探究ERβ-NLRP6轴在缓解结肠炎症中的调控机制,该研究通过活细胞成像技术观察到NLRP6在可不同时间段招募多种自噬相关蛋白(包括ULK1、BECN1、ATG16L1、LC3B 和p62)并与之互作,促进自噬体的形成及自噬流发展。值得一提的是该研究发现ERβ-NLRP6 轴介导的自噬可通过促进ASC、Casp-1 p20、IL-1β、TNF-α等炎性介质的泛素化降解抑制炎症反应。综上所述,该工作首次揭示了ERβ-NLRP6-自噬途径维持肠上皮细胞稳态和促进肠炎组织修复的调节机制(图1)。首次证明ERβ可通过“基因组”和“非基因组”效应调节肠道上皮细胞中NLRP6转录及炎性小体组装,该研究为肠道炎症的治疗提供了新的思路,为开发肠炎防治的新型药物奠定了理论基础。宋素泉教授团队也在此研究基础上,开发了多种具有免疫调节作用和(或)雌激素效应的药物,并将其应用于兽医临床肠道炎症疾病的治疗。

图1. ERβ促进NLRP6介导的自噬途径抑制炎症反应的机制。

南京农业大学动物医学院宋素泉教授为本文的通讯作者,博士后范文韬、博士研究生丁晨晨、博士研究生刘姝慧为文章的共同第一作者。南京大学医学院附属鼓楼医院,比利时根特大学药学院,中国农科院兰州兽医研究所参与了本研究。本研究受到国家重点研发计划项目(2016YFD0501009、2016YFD0501200)、南京农业大学国际合作与培养项目(2018-AF-20)、江苏省高校重点学科建设项目、国家自然科学基金项目(32002345)、中国博士后科学基金项目(2020M681650)、动物病原生物学国家重点实验室(SKLVEB2019KFKT013)支持资助。

论文链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01295-5

审核:屈勇 赵烨烨

校对:葛焱

编辑:王璐

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